Verunreinigung: Wie kommen Nitrosamine ins Arzneimittel?
Nitrosamine haben in der Vergangenheit für zahlreiche Arzneimittelrückrufe gesorgt. Die Folgen sind zum Teil noch immer in den Apotheken zu spüren. Wie aber sind die Verunreinigungen mit den potentiell krebserregenden Substanzen in die Arzneimittel gekommen? Antworten, wie Nitrosamine in Arzneimittel gelangen können, liefern die Q&A der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA).
Die EMA hat das Q&A-Dokument zum „Verfahren zur Vermeidung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln“ aktualisiert. Das Dokument gibt unter anderem Aufschluss über mögliche Quellen für eine Verunreinigung mit Nitrosaminen, die bislang ausgemacht werden konnten.
Wie kommt das Nitrosamin ins Arzneimittel?
Die Experten haben derzeit insgesamt 11 Möglichkeiten identifiziert, die mit dem Auftreten von Nitrosaminen als Verunreinigung in Arzneimitteln, infrage kommen:
- Verwendung von Natriumnitrit (NaNO2) oder anderen Nitrosierungsmitteln in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen während des Herstellungsprozesses
- Verwendung von Natriumnitrit oder anderen Nitrosierungsmitteln in Kombination mit Reagenzien, Lösungsmitteln wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidon sowie Katalysatoren, die zu sekundären oder tertiären Aminen abgebaut werden können
- Verwendung kontaminierter Ausgangsstoffe, die für den Herstellungsprozess der aktiven Substanzen (API) benötigt werden – hier kommen Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren infrage
- Verwendung kontaminierter rückgewonnener Materialien wie beispielsweise Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren – dazu gehört auch die Rückgewinnung, die durch eine Auslagerung an Dritte erfolgt, denen die Zusammensetzung nicht bekannt ist, sowie Rückgewinnungsprozesse, die in nicht speziell dafür vorgesehenen Anlagen durchgeführt werden
- Verwendung von kontaminierten Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten von Lieferanten, die Verfahren oder Rohstoffe verwenden, die Nitrosaminreste oder Nitrosierungsmittel enthalten können
- Verschleppung von Nitrosaminen, die beispielsweise als Zwischenprodukte während des Herstellungsprozesses angefallen sind
- Kreuzkontaminationen aufgrund verschiedener Prozesse, die nacheinander auf derselben Fertigungslinie ablaufen
- Verschleppung von Verunreinigungen zwischen den einzelnen Prozessschritten aufgrund von Bedienfehlern oder unzureichend detaillierten Chargenprotokollen
- Abbauprozesse von Ausgangs-, Zwischen- und Wirkstoffen – darunter fallen auch Prozesse, die durch die Anwesenheit von exogenen Nitrosierungsmitteln induziert werden. In diesen Fällen könnte die Verunreinigung nicht schon bei der Herstellung, sondern erst während der Lagerung des Fertigarzneimittels auftreten und beispielsweise durch die Lagertemperatur beeinflusst werden. Diskutiert wurde dies bei Ranitidin.
- Verwendung bestimmter Verpackungsmaterialien. So konnte eine Nitrosamin-Kontamination bei Produkten beobachtet werden, die in Blisterverpackungen mit einer Deckelfolie aus Nitrozellulose gelagert wurden. Es habe sich gezeigt, dass Nitrosamine aus Nitrozellulose-Abbauprodukten und niedermolekularen Aminen, die entweder in der Druckfarbe oder in der Verpackung vorhanden sind, während des Heißversiegelungsprozesses gebildet und auf das Produkt innerhalb des Blisters übertragen werden können
- Reaktion der nitrosierbaren Stickstofffunktionalität in der API oder deren Verunreinigungen mit Nitrosierungsmitteln, die in den einzelnen Komponenten während der Herstellung oder Lagerung vorhanden sind.
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