NDMA in Metformin: Wirkstoff sauber, Tabletten verunreinigt?
Der Fall Metformin ist noch nicht abgeschlossen. Im Dezember gab es in Singapur die ersten Rückrufe Metformin-haltiger Arzneimittel, die mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA) verunreinigt waren. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat am Montag erste Untersuchungsergebnisse veröffentlicht und zumindest im Wirkstoff kein NDMA nachweisen können. Für Deutschland gaben die Behörden bislang Entwarnung, allerdings meldet der erste Hersteller einen Engpass.
Die US-Arzneimittelbehörde hat Metformin-haltige Arzneimittel, die in den USA zugelassen sind, mittels LC-HRMS-Methode auf das als potentiell krebserregend eingestufte Nitrosamin untersucht. Die gute Nachricht: NDMA konnte nur in einigen Fertigarzneimitteln detektiert werden und wenn, überschritt bislang keine Probe die akzeptable Tagesdosis von 96 ng (0,096 µg). Die niedrigen Gehalte konnten zudem lediglich in den Tabletten, aber nicht in der aktiven Substanz (API) nachgewiesen werden.
Während in einigen Fertigarzneimittel kein NDMA detektiert werden konnte, womöglich weil die Konzentration unterhalb der Nachweisgrenze liegt, konnten in den Tabletten von Actavis niedrige Konzentrationen von 0,01 bis 0,02 µg dokumentiert werden. Dies entspreche einer Menge, die dem Körper zugeführt werden, wenn Lebensmittel wie gegrilltes oder geräuchertes Fleisch gegessen werden. Nicht nachweisbar war NDMA ist den untersuchten Chargen von Heritage, Ingenus, Sun, Westminster, Aurobindo und Major. Die FDA empfiehlt daher derzeit keine Rückrufaktion für Metformin.
Wie aber kommt das Nitrosamin in das Fertigarzneimittel? Dazu gab es bereits im Dezember erste Theorien. Vermutet wurden ein Übergang aus dem Blister und ein Problem in der Herstellung. Allerdings zeigt der Fall Ranitidin auch die Möglichkeit, dass die Lagerbedingungen an der Entstehung von NDMA eine entscheidende Rolle spielen können. So nimmt bei Ranitidin die Konzentration an NDMA mit steigender Temperatur zu. Vorläufige Analyseergebnisse zeigen, dass der Wirkstoff bei Raumtemperatur scheinbar stabil ist und bei Temperaturen von etwa 70 °C akkumuliert.
Die Daten zeigen, dass bei 25 °C kaum eine Veränderung der NDMA-Konzentration zu verzeichnen ist. Bei einer Temperatur von 70 °C steigt der NDMA-Wert und erreicht nach 14 Tagen einen Wert von etwa 70 ng und bleibt damit unter dem empfohlenen Maximum. Dieses wird jedoch bei Temperaturen über 70 °C bereits innerhalb von weniger als vier Tagen überschritten. Nach zwölf Tagen werden NDMA-Werte von etwa 140 ng erreicht.
Im Dezember hatte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Entwarnung gegeben. Der festgestellte NDMA-Gehalt sei sehr gering und scheine innerhalb beziehungsweise unterhalb des Bereiches zu liegen, dem der Mensch ohnehin aus anderen Quellen wie Nahrungsmitteln oder Wasser ausgesetzt sei. „Zum jetzigen Zeitpunkt liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass Arzneimittel, die sich in der EU auf dem Markt befinden, betroffen sind.“
Auch in Deutschland zugelassene Metformin-haltige Arzneimittel werden auf NDMA untersucht. Laut Liste der beim BfArM gemeldeten Lieferengpässe kann Zentiva/Winthrop aus diesem Grund Metformin Lich zu 500 und 1000 mg teilweise nicht liefern. „Fertige Chargen von Metformin sind von uns zur Zeit gesperrt, da diese auf NDMA untersucht werden“, so die Meldung vom 3. Februar. Zwar war der Engpasses auf März 2020 datiert, allerdings ist er inzwischen schon wieder beendet.
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